【項(xiàng)目名稱】扎托布洛芬原料及片劑、膠囊劑
【注冊(cè)分類】化藥3.1類
【劑型】片劑、膠囊劑
【規(guī)格】片劑：80mg /片；
膠囊劑：80mg/粒
【有效成分】
本品主要成分為扎托布洛芬（Zaltoprofen）。
化學(xué)名稱：（2RS）-2-(10-氧-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜卓-2-基)丙酸
分子式：C17H14O3S
分子量：298.36
CAS號(hào)：74711-43-6
【藥理藥效】
（1）鎮(zhèn)痛作用
本品對(duì)醋酸扭體法（大鼠、小鼠），緩激肽注射法（大鼠），壓力刺激法（大鼠）以及佐劑性關(guān)節(jié)痛（大鼠）等各種疼痛模型均顯示鎮(zhèn)痛作用。特別是對(duì)緩激肽表現(xiàn)出強(qiáng)烈鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛作用約為吲哚美辛，吡喃洛芬，雙氯芬酸，酮基布洛芬，甲芬那酸，洛索洛芬鈉等的3～28倍。
（2）抗炎作用
本品對(duì)角叉萊膠致足跖腫脹（大鼠）、毛細(xì)血管通透性（大鼠）、紫外線紅斑（豚鼠）、棉球肉芽腫法（大鼠）、CMC空氣囊炎模型（大鼠）以及過(guò)敏性空氣囊炎模型（大鼠）等急性、亞急性、慢性各種炎癥模型均顯示抗炎癥作用。
另外，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的佐劑關(guān)節(jié)炎模型也有治療效果。
（3）作用機(jī)制
作用機(jī)制：本品通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（COX）的活性，阻斷花生四烯酸的代謝產(chǎn)物前列腺素（PG）的合成，由于白細(xì)胞活動(dòng)及溶酶體酶釋放被抑制而顯示膜穩(wěn)定作用。
對(duì)PG生成的抑制作用：本品選擇性強(qiáng)烈抑制參與炎癥反應(yīng)細(xì)胞的PG合成（in vitro），對(duì)大鼠胃組織的PG合成抑制作用比吲哚美辛弱，對(duì)PG尿中排泄輕度抑制。
【適應(yīng)癥】
用于以下疾病及癥狀的消炎鎮(zhèn)痛：
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰痛癥、肩關(guān)節(jié)周圍炎、頸肩腕綜合征；
手術(shù)后、外傷后以及拔牙后的消炎鎮(zhèn)痛。
【用法用量】
通常，成人1次1片（或粒）（扎托布洛芬80mg）1日3次，口服。
如需頓服，每次1～2片（或粒）（扎托布洛芬80～160mg），口服。
【國(guó)內(nèi)外上市信息】
日本化學(xué)醫(yī)藥株式會(huì)社長(zhǎng)期以來(lái)致力于新型三環(huán)化合物二苯氧卓衍生物的研究，以開(kāi)發(fā)消炎鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)胃腸道不良反應(yīng)更少的新型消炎劑。1974年4月該公司對(duì)合成的眾多三環(huán)類化合物，通過(guò)各種疾病動(dòng)物模型進(jìn)行藥效學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)了扎托布洛芬是符合以上要求的最合適的化合物。扎托布洛芬鎮(zhèn)痛作用以及對(duì)急性炎癥的作用較強(qiáng)，對(duì)亞急性和慢性炎癥也同樣有效。本品選擇性作用于炎癥部位，而對(duì)其它器官如胃和腎無(wú)作用，與同類藥物如吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬相比，具有高效、胃副作用小等特點(diǎn)，
1993年日本化學(xué)醫(yī)藥株式會(huì)社，最先在日本上市本品，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰痛癥、肩關(guān)節(jié)周圍炎、頸肩腕綜合征；手術(shù)后、外傷后以及拔牙后的消炎鎮(zhèn)痛。1999年CHEIL JEDABG（現(xiàn)在的CJ Corp）在韓國(guó)上市。目前日本已有11家企業(yè)生產(chǎn)本品，扎托布洛芬原料及片劑已被日本藥典JP15、JP16等收錄。
扎托布洛芬國(guó)外上市情況如下表：
表1 扎托布洛芬國(guó)外上市情況
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上市國(guó)家
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首家上市日期
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劑型/規(guī)格
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商品名
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生產(chǎn)銷售商
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日本
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1993年
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片劑/80mg
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Soleton
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日本化學(xué)醫(yī)藥株式會(huì)社
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ZATFERON
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沢井製薬株式會(huì)社
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Zaltoprofen
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日醫(yī)工株式會(huì)社
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ZALTOPROFEN Tablets80 「TATSUMI」
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辰巳化學(xué)株式會(huì)社
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SOLUIRUBIN
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大洋薬品工業(yè)株式會(huì)社
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SOLENG Tablets 80
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杏林製薬株式會(huì)社
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Peon tablets 80
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ゼリア新薬工業(yè)株式會(huì)社
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PELETON TABLETS 80mg
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東和薬品株式會(huì)社
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BORBIT TABLETS 80mg
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陽(yáng)進(jìn)堂株式會(huì)社
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富士制藥株式會(huì)社
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韓國(guó)
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1999年
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片劑/80mg
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Soleton
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CHEIL JEDABG
（現(xiàn)在的CJ Corp）
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本品在我國(guó)尚未批準(zhǔn)上市，原料及口服制劑均屬于化學(xué)藥品注冊(cè)分類3.1類。
【知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況】
經(jīng)檢索，扎托布洛芬是由日本化學(xué)醫(yī)藥株式會(huì)社（Nippon Chemiphar ）和宇部興產(chǎn)株式會(huì)社（Zeria）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，化合物專利：JP55053282（1978），DE 2941869，US 4247706 （1980, 1981，Nippon Chemiphar） 均已過(guò)期。在中國(guó)不存在扎托布洛芬的化合物專利。
目前國(guó)內(nèi)扎托布洛芬的相關(guān)專利如表2。
表2 扎托布洛芬國(guó)內(nèi)相關(guān)專利情況
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序號(hào)
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公開(kāi)號(hào)
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申請(qǐng)?zhí)?
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名稱
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申請(qǐng)人
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申請(qǐng)日期
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法律狀態(tài)
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1
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1234030
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97198953
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2-（10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基）丙酸的制備方法及其中間體化合物
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日本化學(xué)醫(yī)藥株式會(huì)社;宇部興產(chǎn)株式會(huì)社
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1997/08/22
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授權(quán)
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2
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1986542
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200510022580
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2-（10-氧代-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜-2-基）丙酸的制備方法
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常州市康瑞化工有限公司
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2005/12/20
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授權(quán)
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3
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1986528
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200510022578
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5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯的制備方法
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常州市康瑞化工有限公司
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2005/12/20
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授權(quán)
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4
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101416961
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200810244303
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一種苯丙酸類藥物光學(xué)異構(gòu)體及其醫(yī)藥用途
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合肥金科生物醫(yī)藥科技有限公司
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2008/11/2
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未授權(quán)
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5
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101255153
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200810020558
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一種10,11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸光學(xué)異構(gòu)體及其制備方法和醫(yī)藥用途
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合肥金科生物醫(yī)藥科技有限公司
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2008/02/01
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未授權(quán)
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對(duì)以上專利我們進(jìn)行了充分的重視和細(xì)致的分析，可保證所研制的扎托布洛芬及其制備工藝對(duì)其不構(gòu)成侵權(quán)。
【產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)及市場(chǎng)前景】
關(guān)節(jié)炎是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。該病發(fā)病率高、致殘率高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，使得該病的防治成為難點(diǎn)，此類治療藥物一直是藥學(xué)工作者研究的熱點(diǎn)。關(guān)節(jié)炎以骨關(guān)節(jié)炎（OA）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）為主要形式。據(jù)報(bào)道，我國(guó)RA的發(fā)病率為0.32～0.36%，OA的發(fā)病率在45歲以下女性為2%，而45～65歲為30%，65歲以上高達(dá)68%。我國(guó)目前患有某種形式的關(guān)節(jié)炎的發(fā)病人數(shù)，已超過(guò)2.16億。本病可發(fā)生于青少年、成人及老人，女性多于男性。其臨床主要表現(xiàn)為對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫痛，侵蝕性滑膜炎，有時(shí)可累及眼、肺等關(guān)節(jié)外臟器，大多數(shù)患者有慢性反復(fù)發(fā)作的病程，雖經(jīng)治療仍可能發(fā)生進(jìn)行性關(guān)節(jié)損傷、畸形、傷殘，甚至早逝。RA和OA均嚴(yán)重威脅著人類的健康：50%的RA病人自確診后10年內(nèi)將不得不停止工作，患OA的病人活動(dòng)受到很大限制，關(guān)節(jié)腫脹、僵硬和疼痛，嚴(yán)重者關(guān)節(jié)永久變形，是老年人致殘的首要原因，世界衛(wèi)生組織將骨關(guān)節(jié)炎與心血管疾病及癌癥列為威脅人類健康的三大殺手。
中國(guó)人口學(xué)會(huì)年會(huì)（2010）信息，我國(guó)人口老齡化正在提速，未來(lái)五年老年人口將出現(xiàn)第一次增長(zhǎng)高峰。60歲及以上老年人口將凈增480萬(wàn)提高到800萬(wàn)左右，在2015年總量將突破2億。屆時(shí)關(guān)節(jié)炎的發(fā)病人數(shù)將更加龐大。
雖然經(jīng)典的非甾體抗炎藥能緩解炎癥癥狀、控制病情、防止炎癥惡化，但是由于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者需要長(zhǎng)期用藥，在使用過(guò)程中人們逐漸發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)期服用NSAID的患者中，有12%-30%出現(xiàn)胃潰瘍，2%-19%出現(xiàn)十二指腸潰瘍，而原有潰瘍者癥狀會(huì)加重。因此，NSAID的胃腸道不良反應(yīng)已經(jīng)成為臨床用藥的最大障礙。減少NSAID的胃腸道不良反應(yīng)成為世界各大制藥公司和科研機(jī)構(gòu)的一個(gè)重要研究方向。
20世紀(jì)末研制上市的新型NSAID，COX-2抑制劑，如昔布類的塞來(lái)昔布、羅非昔布等，可減少NSAID的胃腸道不良反應(yīng)。然而，此后的研究發(fā)現(xiàn)該來(lái)藥物長(zhǎng)期服用出現(xiàn)心腦血管事件（心肌梗死、腦卒中、猝死）明顯高于對(duì)照組而被逐步撤出市場(chǎng)。
扎托布洛芬是由日本Chemiphar公司開(kāi)發(fā)，1993年在日本首次上市的一種新型丙酸類非甾體抗炎藥，臨床用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰痛癥、肩關(guān)節(jié)周圍炎、頸肩腕綜合征與手術(shù)后、外傷后以及拔牙后的消炎鎮(zhèn)痛。本品可選擇性作用于炎癥部位，而對(duì)其它器官如胃和腎無(wú)作用，與同類藥物相比具有高效、胃副作用小的特點(diǎn)。因而在日本臨床上頗受好評(píng)，目前本品在日本的生產(chǎn)企業(yè)已達(dá)到了11家，其原料及片劑已被日本藥典JP15、JP16等收錄。1999年CHEIL JEDABG制藥（現(xiàn)在的CJ Corp）在韓國(guó)上市本品。
動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)證明本品選擇性強(qiáng)烈抑制參與炎癥反應(yīng)細(xì)胞的PG合成，對(duì)各種疼痛模型均顯示鎮(zhèn)痛作用，對(duì)緩激肽表現(xiàn)出強(qiáng)烈鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛作用約為吲哚美辛，吡喃洛芬，雙氯芬酸，酮基布洛芬，甲芬那酸，洛索洛芬鈉等的3～28倍。對(duì)急性、亞急性、慢性等各種炎癥模型均顯示抗炎作用。對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的佐劑關(guān)節(jié)炎模型也有確切的治療效果。
藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示本品口服吸收迅速，給藥1.2小時(shí)可達(dá)血藥濃度最高值（5.00μg/mL），吸收率在82%以上。連續(xù)給藥無(wú)累積作用。動(dòng)物毒性試驗(yàn)證實(shí)本品安全性高。臨床用藥8190例的調(diào)查顯示不良反應(yīng)率為5.49%其中包括臨床檢查值異常。主要不良反應(yīng)有胃部不適，胃痛，惡心，腹瀉，胃灼熱等消化道癥狀（3.48%），長(zhǎng)期用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率（119.%）低于其他同類藥物13.9～24.1%的不良反應(yīng)發(fā)生率
本品被認(rèn)為是臨床長(zhǎng)期使用治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的非常有用的藥物。
