一直以來(lái)，對(duì)于臨床試驗(yàn)用藥，制藥行業(yè)都在不斷地摸索、試探著監(jiān)管的尺度。如何制備、在哪制備、誰(shuí)來(lái)制備、參見(jiàn)哪個(gè)指南、資料如何保管、細(xì)節(jié)如何把控等等...為了提高項(xiàng)目運(yùn)轉(zhuǎn)成功率，企業(yè)大都是在以高成本、高標(biāo)準(zhǔn)來(lái)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行生產(chǎn)管理，無(wú)形中增加了項(xiàng)目的運(yùn)行成本。本次《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》臨床試驗(yàn)用藥品附錄的公告的發(fā)布，將臨床試驗(yàn)用藥品的屬性、要求、細(xì)節(jié)進(jìn)行具體化解釋?zhuān)_定監(jiān)管尺度，進(jìn)一步為行業(yè)解惑?；跍\薄的臨床項(xiàng)目開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，筆者在此對(duì)該公告進(jìn)行解讀，以期與各位同行在思考討論中不斷進(jìn)步。
01
公告發(fā)布-歷史背景
通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)搜索可知，對(duì)于“臨床試驗(yàn)用藥品”，主要可追溯以下3次公告發(fā)布（時(shí)間倒序）：
2022-05-27，國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》臨床試驗(yàn)用藥品附錄的公告（2022年第43號(hào)）；
2022-01-18，國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開(kāi)征求《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范—臨床試驗(yàn)用藥品附錄（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)；
2011-01-17，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號(hào)）。
由此可見(jiàn)，國(guó)內(nèi)對(duì)于臨床試驗(yàn)用藥品的探索，已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)10余年之久，而在這10余年當(dāng)中，我國(guó)藥品研發(fā)得到了高速的發(fā)展，臨床試驗(yàn)越來(lái)越多（具體參見(jiàn)《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）》），其相關(guān)的各個(gè)環(huán)節(jié)都需要政策、指南來(lái)進(jìn)行高效指引，故，針對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品制備及其質(zhì)量管理的特殊性，國(guó)家藥監(jiān)局組織核查中心總結(jié)既往有關(guān)工作實(shí)踐，發(fā)布臨床試驗(yàn)用藥品附錄公告，這對(duì)于行業(yè)來(lái)說(shuō)，無(wú)異于久旱逢甘露。
圖1.1 2020年新藥臨床試驗(yàn)分期分布（源自CDE官網(wǎng)）
02
臨床試驗(yàn)用藥品附錄相關(guān)問(wèn)答
2022年5月27日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄，并將于2022年7月1日起施行。為配合做好該附錄的解讀，核查中心編寫(xiě)了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄相關(guān)問(wèn)答。
圖2.1 CFDI發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄相關(guān)問(wèn)答
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄相關(guān)問(wèn)答，共計(jì)10條，對(duì)重點(diǎn)內(nèi)容和共性問(wèn)題進(jìn)行了解讀，詳細(xì)信息見(jiàn)以下內(nèi)容。
1、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄起草背景是什么？
臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量影響受試者安全和藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果,其制備應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。2002年起我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》即有相關(guān)規(guī)定，這也是國(guó)際通行規(guī)則。近年來(lái)我國(guó)藥品研發(fā)創(chuàng)新蓬勃發(fā)展，針對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品制備及其質(zhì)量管理的特殊性，國(guó)家藥監(jiān)局組織核查中心總結(jié)既往有關(guān)工作實(shí)踐，參考相關(guān)國(guó)際規(guī)則，經(jīng)廣泛征求各界意見(jiàn)，制定了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《附錄》），以進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品制備的指導(dǎo)和規(guī)范。
2、《附錄》適用的范圍是什么？
以在中華人民共和國(guó)境內(nèi)藥品上市注冊(cè)為目的的藥物臨床試驗(yàn)，其臨床試驗(yàn)用藥品制備應(yīng)當(dāng)遵循《附錄》?！陡戒洝分小芭R床試驗(yàn)用藥品”沿用《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）中的“試驗(yàn)用藥品”的概念?！陡戒洝愤m用于試驗(yàn)藥物、安慰劑的制備，已上市藥品作為對(duì)照藥品或試驗(yàn)藥物時(shí)，其更改包裝、標(biāo)簽也適用本《附錄》。此外，為了滿(mǎn)足設(shè)盲需要，添加矯味劑等改變對(duì)照藥品等情況也適用本《附錄》。臨床試驗(yàn)用藥品所用原料藥參照本《附錄》執(zhí)行。《附錄》自2022年7月1日起施行。施行之日起在我國(guó)獲批開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)并開(kāi)始制備臨床試驗(yàn)用藥品的，應(yīng)當(dāng)遵循本《附錄》。
3、與《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》正文相比，《附錄》有哪些特殊要求？
臨床試驗(yàn)用藥品的制備和質(zhì)量控制，總體上應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)基本原則以及數(shù)據(jù)可靠性要求，最大限度降低制備環(huán)節(jié)污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，確保臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量，保障受試者安全?；谂R床試驗(yàn)用藥品的特殊性，以及其不同研發(fā)階段的特點(diǎn)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求等，在保證受試者安全且不影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的前提下，《附錄》對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的制備和質(zhì)量控制作出了相應(yīng)的特殊規(guī)定，包括原則、質(zhì)量管理、人員、廠(chǎng)房、設(shè)施和設(shè)備、物料管理、文件管理、制備管理、質(zhì)量控制、放行、發(fā)運(yùn)、投訴與召回、收回與銷(xiāo)毀等方面。
4、在廠(chǎng)房設(shè)備設(shè)施方面，《附錄》的特殊要求主要體現(xiàn)在哪里？
早期臨床試驗(yàn)用藥品的廠(chǎng)房、設(shè)施和設(shè)備的確認(rèn)，可根據(jù)臨床試驗(yàn)不同階段，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行，通常不需要按照商業(yè)化生產(chǎn)完成全部的確認(rèn)工作。臨床試驗(yàn)用藥品的制備廠(chǎng)房，不一定屬于取得《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品生產(chǎn)企業(yè)，但應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的基本要求。臨床試驗(yàn)用藥品與其它臨床試驗(yàn)用藥品或已上市藥品等共線(xiàn)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)用藥品的毒性、藥理活性與潛在致敏性等特性，結(jié)合品種的適用人群、給藥途徑、受試者的風(fēng)險(xiǎn)等因素，進(jìn)行可行性評(píng)估。共線(xiàn)生產(chǎn)時(shí)，可采取階段性生產(chǎn)方式。如果早期臨床試驗(yàn)階段對(duì)試驗(yàn)藥物毒性、藥理活性等的認(rèn)識(shí)不充分，鼓勵(lì)試驗(yàn)藥物的制備使用專(zhuān)用或獨(dú)立的設(shè)施、設(shè)備。
5、在文件管理方面，《附錄》的特殊要求主要體現(xiàn)在哪里？
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)建立臨床試驗(yàn)用藥品檔案并隨產(chǎn)品開(kāi)發(fā)持續(xù)更新。該檔案是臨床試驗(yàn)用藥品研發(fā)、制備、包裝、質(zhì)量檢驗(yàn)、批放行、發(fā)運(yùn)等相關(guān)活動(dòng)的一組文件和記錄，《附錄》明確了檔案至少應(yīng)當(dāng)包含的內(nèi)容和保存期限。對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品制備的處方工藝和操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)規(guī)程等文件，不要求一步到位，但應(yīng)盡可能全面體現(xiàn)已掌握的產(chǎn)品知識(shí)，至少涵蓋當(dāng)前研發(fā)階段已知的或潛在的臨床試驗(yàn)用藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，并且在藥物研發(fā)的不同階段進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行更新。臨床試驗(yàn)用藥品檔案可以采用原始文件的核證副本，其保存形式可以是紙質(zhì)的，也可以是電子的。
6、在工藝驗(yàn)證方面，《附錄》的特殊要求主要體現(xiàn)在哪里？
早期臨床試驗(yàn)階段，試驗(yàn)藥物的生產(chǎn)工藝尚不能完全確定的，應(yīng)當(dāng)通過(guò)必要的監(jiān)測(cè)以保證符合質(zhì)量要求。確證性臨床試驗(yàn)階段，其工藝驗(yàn)證其范圍和程度應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定，不要求按照常規(guī)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的范圍進(jìn)行臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。但是與受試者安全性相關(guān)的驗(yàn)證項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)按相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行驗(yàn)證，例如，臨床試驗(yàn)用藥品為無(wú)菌藥品的，滅菌工藝或無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)遵循現(xiàn)行相關(guān)技術(shù)要求，確保其無(wú)菌保證水平滿(mǎn)足要求。
7、臨床試驗(yàn)用藥品所用物料和成品的留樣有哪些要求？
參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第二百二十五條，對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品所用原輔料（包括生物制品的關(guān)鍵原材料）和直接接觸藥品的包裝材料等物料的留樣，以及成品的留樣進(jìn)行了規(guī)定。1.物料留樣。物料留樣應(yīng)當(dāng)滿(mǎn)足以下要求：（1）應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，用于臨床試驗(yàn)用藥品制備的每個(gè)批次的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)留樣。（2）留樣數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少滿(mǎn)足鑒別的需要。申請(qǐng)人還有必要考慮研發(fā)和注冊(cè)過(guò)程中可能進(jìn)行相關(guān)調(diào)查等所需的留樣數(shù)量。（3）留樣時(shí)間應(yīng)當(dāng)不短于相應(yīng)的臨床試驗(yàn)用藥品的留樣時(shí)間（穩(wěn)定性較差的原輔料除外）?！陡戒洝费a(bǔ)充說(shuō)明了“與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已留樣，可不必單獨(dú)留樣”的要求。2.成品留樣?！陡戒洝芬?guī)定每批臨床試驗(yàn)用藥品均應(yīng)當(dāng)留樣：（1）留樣應(yīng)當(dāng)包括試驗(yàn)藥物和安慰劑，留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)用藥品的包裝形式相同，留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢，并至少保留一件最小包裝的成品。申請(qǐng)人還有必要考慮研發(fā)和注冊(cè)過(guò)程中可能進(jìn)行相關(guān)調(diào)查，以及各類(lèi)變更對(duì)比研究等所需的留樣數(shù)量。（2）已上市對(duì)照藥品的留樣數(shù)量可基于風(fēng)險(xiǎn)原則確定，留樣數(shù)量應(yīng)當(dāng)滿(mǎn)足對(duì)照藥品可能的質(zhì)量調(diào)查需要，并至少保留一件最小包裝的成品。（3）臨床試驗(yàn)用藥品更改包裝的，應(yīng)當(dāng)按更改前后的包裝形式分別留樣，每種包裝形式至少保留一件最小包裝的成品。（4）留樣應(yīng)當(dāng)包括已設(shè)盲的臨床試驗(yàn)用藥品，至少應(yīng)當(dāng)保存一個(gè)完整包裝的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品（含安慰劑），以備必要時(shí)核對(duì)產(chǎn)品的信息?！陡戒洝穼?duì)臨床試驗(yàn)用藥品的留樣期限也作了規(guī)定。
8、臨床試驗(yàn)用藥品變更有效期對(duì)標(biāo)簽有哪些要求？
如需變更有效期，臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)粘貼附加標(biāo)簽，附加標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)注新的有效期，同時(shí)覆蓋原有的有效期。粘貼附加標(biāo)簽時(shí)不得覆蓋原批號(hào)或藥物編碼。粘貼附加標(biāo)簽操作應(yīng)當(dāng)按照申請(qǐng)人批準(zhǔn)的操作規(guī)程進(jìn)行，操作人員須經(jīng)培訓(xùn)并批準(zhǔn)，操作現(xiàn)場(chǎng)需有人員復(fù)核確認(rèn)。粘貼附加標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)相關(guān)文件或批記錄中正確記錄并確?？勺匪?。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)附加標(biāo)簽操作的臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行質(zhì)量審核。經(jīng)申請(qǐng)人評(píng)估后，可在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行粘貼變更有效期的附加標(biāo)簽操作。
9、《附錄》中“放行責(zé)任人”的資質(zhì)如何理解？
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)配備放行責(zé)任人，負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)用藥品的放行。其資質(zhì)要求具有至少五年從事藥品研發(fā)或藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少有一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。“五年”實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)是藥品研發(fā)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的總和，如“五年”均為生產(chǎn)質(zhì)量管理工作也滿(mǎn)足《附錄》的要求?！耙荒甑乃幤焚|(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)”是指在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域從事藥品質(zhì)量管理的經(jīng)驗(yàn)。
10、已上市藥品或已開(kāi)展確證臨床試驗(yàn)的品種，因增加新適應(yīng)癥而開(kāi)展早期臨床試驗(yàn)，是否可參照《附錄》進(jìn)行試驗(yàn)藥物的制備？
已上市藥品增加適應(yīng)癥開(kāi)展臨床試驗(yàn)的，如不變更其劑型和處方工藝，不同于未上市品種，不得降低對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的要求，其生產(chǎn)質(zhì)量控制需按照已上市藥品執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求；同理，已進(jìn)行確證臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)藥物，也不應(yīng)因開(kāi)展新的早期臨床試驗(yàn)而降低對(duì)藥物生產(chǎn)質(zhì)量控制的要求。
03
臨床試驗(yàn)用藥品（試行）/公告詳解
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》臨床試驗(yàn)用藥品附錄的公告，由國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布，由此可見(jiàn)其重要程度。公告明確，是作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》配套文件，自2022年7月1日起施行。
圖3.1 NMPA發(fā)布臨床試驗(yàn)用藥品附錄的公告（2022年第43號(hào)）
臨床試驗(yàn)用藥品附錄共計(jì)14章，筆者據(jù)新藥臨床項(xiàng)目開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行摘取，具體見(jiàn)以下內(nèi)容。
第一章范圍
本附錄適用于臨床試驗(yàn)用藥品（包括試驗(yàn)藥物、安慰劑）的制備。已上市藥品作為對(duì)照藥品或試驗(yàn)藥物時(shí)，其更改包裝、標(biāo)簽等也適用本附錄。
第二章原則
最大限度降低制備環(huán)節(jié)污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，確保臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量，保障受試者安全。
第三章質(zhì)量管理
建立文件系統(tǒng)，確保質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行。
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托單位質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)和確認(rèn)，并簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，明確規(guī)定各方責(zé)任，確保臨床試驗(yàn)用藥品符合預(yù)定用途和質(zhì)量要求。
應(yīng)當(dāng)對(duì)可能影響臨床試驗(yàn)用藥品安全性的變更進(jìn)行評(píng)估，變更和評(píng)估情況應(yīng)當(dāng)有記錄，確保相關(guān)活動(dòng)可以追溯。應(yīng)當(dāng)對(duì)偏離制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況，以及其它可能影響臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量的偏差進(jìn)行調(diào)查評(píng)估，并有相應(yīng)記錄。
第四章人員
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)配備放行責(zé)任人。放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專(zhuān)業(yè)技術(shù)職稱(chēng)或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品研發(fā)或藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少有一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。確保放行的每批臨床試驗(yàn)用藥品的制備均符合相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
第五章廠(chǎng)房、設(shè)施和設(shè)備
臨床試驗(yàn)用藥品與其它臨床試驗(yàn)用藥品或已上市藥品等共線(xiàn)生產(chǎn)的可行性評(píng)估。
共線(xiàn)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧ㄈ珉A段性生產(chǎn)方式等），最大限度地降低制備過(guò)程中污染與交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。
第六章物料管理
對(duì)于早期臨床試驗(yàn)用藥品所用輔料及包裝材料可依據(jù)供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告放行，但至少應(yīng)當(dāng)通過(guò)鑒別或核對(duì)等方式，確保其正確無(wú)誤。
留樣數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少滿(mǎn)足鑒別的需要。留樣時(shí)間應(yīng)當(dāng)不短于相應(yīng)的臨床試驗(yàn)用藥品的留樣時(shí)間（穩(wěn)定性較差的原輔料除外）。
第七章文件管理
應(yīng)當(dāng)制定臨床試驗(yàn)用藥品制備的處方工藝、操作規(guī)程，以及所用原輔料和包裝材料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程等文件。
對(duì)不同的處方工藝進(jìn)行唯一性識(shí)別編號(hào)，并能夠追溯到相應(yīng)的制備過(guò)程。
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)建立臨床試驗(yàn)用藥品檔案，檔案應(yīng)當(dāng)作為臨床試驗(yàn)用藥品放行的評(píng)估依據(jù)。臨床試驗(yàn)用藥品在不同場(chǎng)地進(jìn)行不同制備步驟的操作時(shí)，申請(qǐng)人需在檔案中匯總保存全部場(chǎng)地的上述相關(guān)文件或其核證副本。
臨床試驗(yàn)用藥品檔案至少應(yīng)當(dāng)保存至藥品退市后2年。如藥品未獲批準(zhǔn)上市，應(yīng)當(dāng)保存至臨床試驗(yàn)終止后或注冊(cè)申請(qǐng)終止后2年。
第八章制備管理
應(yīng)當(dāng)制定清潔操作規(guī)程明確清潔方法，并進(jìn)行必要的確認(rèn)或驗(yàn)證，以證實(shí)清潔的效果。
早期臨床試驗(yàn)階段，試驗(yàn)藥物制備工藝尚不能完全確定的，應(yīng)當(dāng)通過(guò)必要的監(jiān)測(cè)以保證符合質(zhì)量要求，保障受試者安全。確證性臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行工藝驗(yàn)證的，其范圍和程度應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定。
臨床試驗(yàn)用藥品在不同的場(chǎng)地進(jìn)行制備時(shí)，應(yīng)當(dāng)開(kāi)展不同場(chǎng)地之間藥物質(zhì)量的可比性研究。
試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品通常不得在同一包裝線(xiàn)同時(shí)包裝。因臨床試驗(yàn)需要在同一包裝線(xiàn)同時(shí)包裝的，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)牟僮饕?guī)程及設(shè)備，并確保相關(guān)操作人員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，避免發(fā)生混淆和差錯(cuò)。
如需變更有效期，臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)粘貼附加標(biāo)簽，附加標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)注新的有效期，同時(shí)覆蓋原有的有效期。
第九章質(zhì)量控制
每批次臨床試驗(yàn)用藥品均須檢驗(yàn)，以確認(rèn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)進(jìn)行調(diào)查評(píng)估。
留樣應(yīng)當(dāng)包括試驗(yàn)藥物和安慰劑，留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)用藥品的包裝形式相同，留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢，并至少保留一件最小包裝的成品。
第十章放行
在批準(zhǔn)放行前，放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)對(duì)每批臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，保證其符合法律法規(guī)和技術(shù)要求。
臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不放行或其他決定，并經(jīng)放行責(zé)任人簽名。
第十一章發(fā)運(yùn)
臨床試驗(yàn)用藥品的運(yùn)送應(yīng)當(dāng)保留完整的書(shū)面記錄。
臨床試驗(yàn)用藥品通常不得從一個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)直接轉(zhuǎn)移至另一臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。如必需時(shí)，申請(qǐng)人和交接雙方的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)有完善的轉(zhuǎn)移臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量評(píng)估及操作規(guī)程，充分評(píng)估并經(jīng)申請(qǐng)人批準(zhǔn)后方可執(zhí)行。
第十二章投訴與召回
對(duì)由于臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量問(wèn)題引起的投訴，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)與制備單位、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共同調(diào)查。
需要召回臨床試驗(yàn)用藥品時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程及時(shí)組織召回。
第十三章收回與銷(xiāo)毀
收回的臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)有明確標(biāo)識(shí)，并儲(chǔ)存在受控、專(zhuān)用的區(qū)域。
如授權(quán)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或第三方進(jìn)行銷(xiāo)毀，應(yīng)當(dāng)書(shū)面授權(quán)，必要時(shí)申請(qǐng)人進(jìn)行檢查，以防止臨床試驗(yàn)用藥品被用于其他用途。
第十四章附則
臨床試驗(yàn)用藥品所用原料藥參照本附錄執(zhí)行。
基于上述重點(diǎn)信息摘取內(nèi)容，具體解讀如下：
? 范圍
將臨床試驗(yàn)用藥品（包括試驗(yàn)藥物、安慰劑）的制備全部歸納至此，不區(qū)分臨床I、II、III期，如FDA早年發(fā)布/藥審中心翻譯審核的《Ⅰ期臨床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。所以，當(dāng)前的理解為，今后我們?cè)僮雠R床樣品制備（注意~不是生產(chǎn)）的時(shí)候，遇到任何問(wèn)題，可反復(fù)地學(xué)習(xí)本次發(fā)布的公告。
? 原則
“最大限度地...保障受試者安全”，安全性問(wèn)題一直是臨床試驗(yàn)各項(xiàng)工作的底線(xiàn)問(wèn)題，在保證安全性的基礎(chǔ)下，是允許（但不提倡）共線(xiàn)等問(wèn)題的。國(guó)內(nèi)當(dāng)前的創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)，已經(jīng)離不開(kāi)CRO/CDMO的介入，尤其是一些知名的外包公司，工期都是排的滿(mǎn)滿(mǎn)的，共線(xiàn)問(wèn)題肯定不是合同甲方所希望的，但很多時(shí)候也是不得已而基于風(fēng)險(xiǎn)控制的為之。公告的發(fā)布，雖然在一定程度上放寬了CRO/CDMO的操作空間，但隨著行業(yè)的進(jìn)步，這也可以從一定程度上來(lái)加強(qiáng)整個(gè)行業(yè)的技術(shù)發(fā)展。綜上，安全性是大前提，這一點(diǎn)不容討價(jià)還價(jià)。
? 質(zhì)量管理
質(zhì)量管理，要有質(zhì)量管理體系，要有文件系統(tǒng)；如存在委托工作，需要進(jìn)行審計(jì)，明確責(zé)任（但“申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量承擔(dān)責(zé)任”！）。變更，偏差，要有評(píng)估，要有記錄，要可追溯。質(zhì)量管理的本質(zhì)，實(shí)質(zhì)上還是基于安全性的考慮；同時(shí)保證數(shù)據(jù)真實(shí)性的要求；而變更、偏差，客觀(guān)來(lái)講，這是創(chuàng)新藥階段性研究的必然產(chǎn)物，對(duì)此，應(yīng)保持探索發(fā)現(xiàn)的工作熱情，積極總結(jié)，以不斷的促進(jìn)藥學(xué)研究，更深入的保證患者的用藥安全。
? 人員
配備放行責(zé)任人，這是人員方面最重要的信息點(diǎn)。而通過(guò)資質(zhì)和責(zé)任來(lái)看，通常至少是需要一個(gè)質(zhì)量部門(mén)的主管以上級(jí)別人員。對(duì)于放行責(zé)任人，GMP系統(tǒng)還是很容易做到的。
? 廠(chǎng)房、設(shè)施和設(shè)備
重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)“共線(xiàn)”問(wèn)題。如何最大限度地降低制備過(guò)程中污染與交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，是可否開(kāi)展“共線(xiàn)”工作的核心思考方向。共線(xiàn)問(wèn)題，在實(shí)際生產(chǎn)制備工作中，很容易出現(xiàn)問(wèn)題。就清潔驗(yàn)證這一個(gè)點(diǎn)，就會(huì)涉及很多工作，反應(yīng)釜的清潔，很多時(shí)候很煩很煩，尤其是現(xiàn)在很多企業(yè)在配備自動(dòng)化設(shè)備的前提下，清潔一個(gè)“臟”的反應(yīng)釜，是需要很多前期準(zhǔn)備工作的。所以，共線(xiàn)，相對(duì)就會(huì)將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提高。
? 物料管理
對(duì)證明性文件進(jìn)行了明確的解釋。尤其是對(duì)早期臨床試驗(yàn)用藥品所用輔料及包裝材料可依據(jù)供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告放行，如此，可在確保產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，大大降低溝通成本（懂的都懂）。而至于留樣問(wèn)題，筆者想說(shuō)的是，留樣所對(duì)應(yīng)的場(chǎng)地，當(dāng)前在很多GMP廠(chǎng)房還存在問(wèn)題，存放環(huán)境實(shí)際上還是應(yīng)該再提升的。
? 文件管理
建立臨床試驗(yàn)用藥品檔案，建議更多的申請(qǐng)人要對(duì)此進(jìn)行重視，避免文件散亂的現(xiàn)象發(fā)生，要及時(shí)對(duì)文件進(jìn)行更新整理。
? 制備管理
清潔確認(rèn)與驗(yàn)證，是一個(gè)品種最終制備結(jié)束或多個(gè)品種共線(xiàn)過(guò)程中的必要環(huán)節(jié)，其宗旨還是防止交叉污染。在制備管理中，對(duì)早期臨床試驗(yàn)、確證性臨床試驗(yàn)階段的制備要求進(jìn)行了解釋。另，國(guó)內(nèi)曾發(fā)布《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）III期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南》，對(duì)于工藝驗(yàn)證，給出的是“不適用”；但，臨床試驗(yàn)用藥品在不同的場(chǎng)地進(jìn)行制備時(shí)，應(yīng)當(dāng)開(kāi)展不同場(chǎng)地之間藥物質(zhì)量的可比性研究。對(duì)于包裝，建議試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品通常不得在同一包裝線(xiàn)同時(shí)包裝。而對(duì)于變更效期，也給出了明確的操作要求，但并未對(duì)細(xì)節(jié)進(jìn)行描述，如對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)、不同用途、不同存放位點(diǎn)試驗(yàn)用藥物變更效期的不同處理方式。
? 質(zhì)量控制
對(duì)每批次臨床試驗(yàn)用藥品均須檢驗(yàn)，以確認(rèn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這里除了本附錄的要求外，還需要同步申報(bào)資料和相關(guān)指導(dǎo)原則，同步檢測(cè)已做承諾的檢測(cè)項(xiàng)目，不停積累數(shù)據(jù)，以支撐、驗(yàn)證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于超標(biāo)項(xiàng)，須進(jìn)行調(diào)查評(píng)估，建議形成評(píng)估報(bào)告，并積極的記錄到制備資料中，以形成最為真實(shí)的研究數(shù)據(jù)。
對(duì)于留樣，本附錄對(duì)試驗(yàn)藥物、安慰劑、已上市藥物，給出了明確的留樣方式和留樣量。而在現(xiàn)實(shí)中，往往存在幾個(gè)現(xiàn)象，留的太多、留的太少、沒(méi)留。對(duì)此，最好建立留樣清單，并審核審批簽字通過(guò)。
? 放行
對(duì)放行文件進(jìn)行了系統(tǒng)的匯總，同時(shí)要求放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)對(duì)每批臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，保證其符合法律法規(guī)和技術(shù)要求。
? 發(fā)運(yùn)
臨床用藥物的發(fā)運(yùn)，看似簡(jiǎn)單，但實(shí)際工作中也會(huì)出現(xiàn)很多問(wèn)題，比如當(dāng)下遇到疫情嚴(yán)重的時(shí)段，就會(huì)非常麻煩，在申請(qǐng)人處理好臨床用藥物的前提下，更多與研究者進(jìn)行溝通，防止運(yùn)輸過(guò)程中遇到的問(wèn)題，需要對(duì)運(yùn)輸鏈條的政策提前理清。另，對(duì)于臨床用藥品的來(lái)龍去脈，物料平衡，申請(qǐng)人需要時(shí)刻清楚，防止藥品去向不清。
? 投訴與召回
對(duì)此，筆者尚無(wú)參與經(jīng)驗(yàn)，不做推斷解讀。不過(guò)，基于此，申請(qǐng)人的臨床部門(mén)需要對(duì)此做出SOP或者納入部門(mén)工作手冊(cè)，防止事件發(fā)生時(shí)，措手不及。
? 收回與銷(xiāo)毀
同樣，筆者尚無(wú)參與經(jīng)驗(yàn)，不做推斷解讀。但對(duì)此，筆者建議申請(qǐng)人可將此擴(kuò)展到各個(gè)環(huán)節(jié)的工作中，如與GMP企業(yè)或研究型企業(yè)溝通時(shí)，授權(quán)其進(jìn)行銷(xiāo)毀，應(yīng)當(dāng)書(shū)面授權(quán)，必要時(shí)申請(qǐng)人進(jìn)行檢查，以防止被用于其他用途。
? 附則
臨床試驗(yàn)用藥品，包括原料藥，參照上述執(zhí)行。
04
小結(jié)&小悟
綜上，即為筆者對(duì)本次“臨床試驗(yàn)用藥品附錄”相關(guān)內(nèi)容的總結(jié)和解讀。進(jìn)一步還可總結(jié)以下內(nèi)容：1）隨著新藥臨床試驗(yàn)的增加，核查工作遇到的問(wèn)題越來(lái)越多，發(fā)布此附錄，即利于申辦方開(kāi)展工作，同時(shí)也利于核查部門(mén)建立更好的核查系統(tǒng)；2）附錄的發(fā)布，肯定是明確了很多曾經(jīng)模棱兩可的問(wèn)題，一定程度上，很多工作成為了必然項(xiàng)，對(duì)于問(wèn)題的解釋將變的相對(duì)蒼白；3）創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)，在各項(xiàng)指南/指導(dǎo)原則的推動(dòng)下，正在趨向SOP化管理，神秘面紗正在一層層被剝?nèi)?，但同時(shí)，經(jīng)驗(yàn)也越來(lái)越重要，尤其是整個(gè)創(chuàng)新鏈條的開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)；4）系列指南的發(fā)布，也同步的促進(jìn)著MAH制度的更好實(shí)施，對(duì)于藥品研發(fā)，要求更多的知識(shí)背景和科學(xué)管控。
參考資料：
1.https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20220527182006196.html
2.https://www.cfdi.org.cn/resource/news/14655.html
3.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》臨床試驗(yàn)用藥品附錄的公告
4.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄相關(guān)問(wèn)答
5.中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）
