一、 概述
通用名：丁酸氯維地平
英文名：Cleviprex butyrate
產品名稱：4-（2，3-二氯苯基）-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基（1-丁酰氧基）甲脂
分子式：C21H23CI2NO6
分子量：456.32
CAS登錄號：167221-71-8
注冊分類：3.1
劑型：注射乳劑
給藥途徑：靜脈注射
規(guī)格：25MG/50ML(0.5MG/ML)\50MG/100ML(0.5MG/ML)
二：研發(fā)背景
近年來，隨著生活水平的不斷提高、老年人口的增長，高血壓正成為一種患病率極高的常見病。目前尚無有效的手段可以根治高血壓，一旦患上將伴隨終身并引起很多其他相關疾病、據國家衛(wèi)生部統(tǒng)計，2003年中國居民高血壓患病率為26.2‰，其中城市居民高達54.7‰,患病率之高居各種慢性病之首。高血壓患病率近年來在中國呈上升趨勢，從1998年至2003年，幾乎翻了一倍，農村居民患病率增長一倍有余。高血壓正嚴重危害人類生活水平及健康。同時“一次得病，終身用藥”的特點和龐大的患者群將為降壓藥物提供巨大的市場潛力。
根據流行病學資料，我國現有高血壓患者2億人，每年新發(fā)腦卒中200萬人，新發(fā)心肌梗死50萬人，死于心腦血管病300萬人，每年主要心血管的直接醫(yī)療費達1300億元，其中用于高血壓的醫(yī)療費達366億元。
在過去30年中，科研人員開發(fā)了幾類新藥：60年代的利尿劑，70年代的B-受體阻滯劑，80年代的鈣通道拮抗劑和血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）。經過多年的臨床應用，這些藥物治療效果得到了臨床醫(yī)生及患者的肯定。但在臨床應用過程中，這些藥物的局限性也日漸明顯。
在各類抗高血壓藥物中，鈣拮抗劑占有40%以上的市場，居高榜首。血管緊張素轉換酶抑制劑的市場份額逐年緩慢萎縮，而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的市場份額則從2004年的11.5%快速攀升到2007年的24.65%。
從各種的份額上看，2005年排名前5位的品種的份額為47.5%，2007年排名前5位品種的市場為44.33%，可見該市場的集中度較高。在2007年前20位品種中，鈣拮抗劑有6個，占40.21%的市場份額；血管緊張素轉換酶抑制劑有5個，占22.76%；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有3個，占10.71%；β -受體阻滯劑也有3個，占8.48%。在整個抗高血壓藥物醫(yī)院市場中鈣拮抗劑占據40%以上的市場份額，排在各類藥物首位。
鈣拮抗劑可用于各種程度的高血壓，尤其適用于高血壓或并發(fā)穩(wěn)定性心絞痛的老年患者。但心臟傳導阻滯和心力衰竭患者禁用非二氫吡啶類拮抗劑；不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死時禁用速效二氫吡啶類拮抗劑。臨床治療高血壓應優(yōu)選鈣拮抗劑的長效制劑。資料顯示，第一代CCB為原始型藥物，包括硝苯地平，維拉帕米和硫氮唑酮，因其作用時間短，又稱短效CCB。第二代CCB藥物動力學特征有所改善或血管選擇性有所提高。本類藥物存在的問題是，生物利用率仍較低，谷峰血漿濃度波動大，作用的突然消失而導致可能的療效快速消失，臨床效應仍不一定。第三代CCB為特殊的長效制劑，其分子結構本身作用時間長，療效不受胃腸功能和食物的影響，也可以喝絕大多數藥物一起服用。
三：研究進展
丁酸氯維地平是由英國AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，2008年8月首次在美國上市，商品名Cleviprex。本品為注射乳劑，用于治療不宜口服或者口服無效的高血壓，也可用于治療外科手術后急性血壓升高。
近10年中，尚無靜脈注射的抗高血壓新藥上市。本品是第一個靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。在美國獲準上市是基于對1406例治療和手術患者6項Ⅲ期臨床研究的結果。所有Ⅲ期臨床研究均其主要終點指標。本品起效快，作用消除也快，可遞增劑量準確的控制血壓。與目前許多靜脈注射經腎和（或）肝代謝的抗高血壓藥不同，其在血液和組織中代謝，因而不在體內蓄積。
該品作為一種新型靜脈注射用抗高血壓，代表了當前高血壓治療中的一大進步，其可以在危重病護理中快速、精確地控制高血壓。來自急診室、手術室和重癥監(jiān)護室的綜合資料顯示，丁酸氯維地平的上市，將為醫(yī)生控制患者血壓時提供新的、重要的臨床手段。
本品國內尚無制劑進口。因專利限制，本品國內尚無申報，不過已經有單位進行合成研究，并無原料成品對外銷售。
本品25毫克/50毫升/支 10支/盒，美國售價為3000美金，約合人民幣2萬。
四、臨床試驗
1、心臟手術中氯維地平與安慰劑對照，考察降血壓臨床效果
152名計劃進行心臟手術的患者，當前或者近期患有高血壓。分別進行氯維地平和安慰劑治療。研究結果表明：患者給以氯維地平，治療成功率9205%，治療失效率明顯降低，約為7.5%，而安慰劑對照組治療失敗率為8207%。氯維地平在中間值60min既實現目標血壓，氯維地平給藥期間心率稍有升高。每一組的不良反應類似。表明氯維地平可以有效的降低血壓，達到目標血壓水平，同時耐受性良好。
2、比較在治療心臟手術患者急性高血壓中氯維地平、硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平的療效
心臟手術期間急性高血壓難以處理，并可能影響患者。在評估氯維地平在高血壓患者手術期間處理安全性的試驗中，對比氯維地平、硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平的安全性與有效性。
三組預期、隨機、公開平行對比研究中，分別分析在61個臨床中心進行的心臟手術患者應用氯維地平、硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平的數據。共計招募1964名患者，其中1512名符合試驗標準?；颊弑浑S機分為三組平行對比處理試驗組。主要的試驗終點是30天內死亡發(fā)生率、心肌梗死、中風或者腎功能紊亂。
研究結果顯示：對比其他處理方式對比其他處理方式，氯維地平治療組心肌梗死、中風或腎功能紊亂的發(fā)生率與其他治療組沒有差異。氯維地平治療組死亡率與硝酸甘油或尼卡地平組無差異，硝普鈉治療組患者的死亡率較氯維地平治療組的死亡率明顯較高（P=0.004）。
在將血壓維持在預期的血壓范圍內，氯維地平較硝酸甘油或硝普鈉更為有效，與尼卡地平相當。但是當血壓范圍狹窄時，與尼卡地平相比較，氯維地平較少發(fā)生偏出血壓范圍的情況。
試驗結論：對于治療心臟手術期間患者的急性高血壓，氯維地平是一種安全安全有效的降血壓藥物。
3、治療難治性高血壓
據中國醫(yī)藥報訊 最近完成的一項名為VELOCITY的研究顯示，對于合并腎功能不全或急性心力衰竭的嚴重高血壓患者，氯維地平可能是一種有前景的藥物。
VELOCITY是一項多中心，開放標簽臨床研究，入選126名嚴重的高血壓患者（持續(xù)收縮壓＞180毫米汞柱）。患者接受氯維地平靜注2毫克/小時，≥3分鐘，然后根據需要每3分鐘倍增劑量，達到最大32毫克/小時，持續(xù)18-96小時。每例患者預先設定最初的收縮壓靶標范圍，要求30分鐘內達到靶標。
研究入選了24名腎功能不全患者。多數患者在30分鐘內達到最初靶標范圍，并可有效持續(xù)18小時。另外，研究中心沒有患者發(fā)生低血壓。
研究還入選了19例急性心力衰竭患者。這些患者平均至ITR的時間為11.3分鐘，開始治療3分鐘內低于ITR的患者為0.在劑量滴定期間，3分鐘時平均收縮壓下降7%，30分鐘時下降24%。18小時的時候，氯維地平平均輸注率為8毫克/小時，有16例患者的收縮壓由基線下降50毫米汞柱。
五、相關的鈣拮抗劑
現介紹位于前三的鈣拮抗劑抗高血壓藥物
1、 氨氯地平
屬于第三代鈣拮抗劑。輝瑞公司的產品稱“活絡喜”，于1992年7月31日獲FDA批準上市。該藥于1993年投放中國市場，于1993年12月1日在中國獲得的藥品行政保護，于2001年6月1日期限屆滿。2004年該藥居全球暢銷藥排名的第四位，世界性銷售額44.63億美元，增長3%。2007年銷售30.01億美元，同比下降了38%。該藥半衰期長達35-50小時，口服一次可緩和平穩(wěn)降壓。該藥在降壓的同時可控制心肌缺血，改善心絞痛發(fā)生，并對心肌無負性肌力作用，所以對房室傳導阻滯伴有高血壓的病人，使用此藥無顧慮。故心力衰竭病人合并患有高血壓和心絞痛時，該藥為首選。2007年在中國整個抗高血壓藥物市場中氨氯地平占據14.53%，排在鈣拮抗劑類藥物第一位。在中國氨氯地平市場中，美國輝瑞有限公司的產品（商品名：絡活喜）占據了62.25%的份額，其他國產品牌只能爭奪余下三成多的市場。這其中以北京賽科制藥有限公司最為突出，該公司產品（商品名：壓氏達）占有16.92%的市場份額，其他品牌如：安內真（蘇州東瑞），麥利平（陜西超群）蘭迪（揚子江藥業(yè)）等。
2、 硝苯地平
拜耳公司產品的商務名為Adalat，于1995年11月27日獲FDA批準上市，多年來文具全球暢銷藥行列，2000年為第41位，1999年為第38位。2005年世界性銷售額為6.59億歐元。輝瑞公司的商品名為Procardix，于1969年9月6日獲準上市。全球暢銷藥排名由1999年的第86位下落到2000年的161位，2000年世界性銷售額為3.12億美元。2007年在中國整個抗高血壓藥物醫(yī)院市場中硝苯地平新韓劇10.62%，排在鈣拮抗劑類藥物第二位，屬于比較成熟的品種，生產企業(yè)眾多。在中國硝苯地平市場中，德國拜耳公司生產的原研藥市場份額達到79.40%，高居榜首，其商品名為“拜新同”。排名2-4位的是國內藥企的品牌，依次是“欣然”（上?，F代制藥）、“伲福達”（青島黃海制藥）和揚子江藥業(yè)的緩釋片，“欣然”在國產品中稍占優(yōu)勢。
3、 非洛地平
該藥由阿斯利康公司研發(fā)，商品名叫“波依定”。于1991年獲FDA批準，在2000年全球暢銷藥排名中位居102位，2007世界性銷售額為2.71億美元，比2006年略微下降1%。該藥日服一次可控制24小時血壓，適用于糖尿病、腎功能不全和哮喘的高血壓患者。該藥于1995年進入中國市場。目前其臨床用藥占抗高血壓的份額由2004年的5.89%下滑至2007年的5.70%，變化不大，排在鈣拮抗劑類藥物第三位。國內主要生產廠家：江蘇無錫阿斯利康、江蘇聯環(huán)藥業(yè)、北京協和藥業(yè)和山西康寶生物等。在中國非洛地平市場中，阿斯利康公司的品牌“波依定”一枝獨秀《占有8成以上的市場份額。山西康寶生物制品股份有限公司的非洛地平緩釋片也占有6.76% 的份額排在第三位。其他品牌市場份額都很小。
其中硝苯地平為第一個上市的此類藥，此外尚有尼莫地平，尼索地平、尼卡地平、左旋氨氯地平等。
六、項目特色
1、第一靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥；
2、地平類降血壓藥物目前臨床上廣泛應用，臨床認可度高；
3、降血壓，尤其是手術期間血壓的急性升高效果明顯；
4、與同類藥物尼卡地平相比，療效具有一定的優(yōu)勢；
5、工藝具有一定的難度，步驟較長；
6、本品尚處于專利保護期，至2014年，國內尚無申報；
7、本品制劑價格貴
七、小結
丁酸氯維地平作為第一個靜脈注射用二氫吡啶鈣通道阻滯劑，應用于降血壓尤其是心臟手術期間的血壓急性升高，療效顯著，已獲得FDA的批準。地平類降壓藥是降血壓藥物中市場占有量最高，應用最為廣泛的藥物，銷售額一直占據優(yōu)勢地位?？梢灶A期，本品具有較高的開發(fā)價值。盡管本品受專利限制，但是國內已經開展前期研究工作，并已經得到較成熟的生產工藝。相信隨著專利期截止，國內將有諸多廠家申請本品上市。
